【胃肠病】严苏教授：幽门螺杆菌与胃癌

来源/消化界 ( zhgxhj ) 

据统计，全世界范围内约有50%的人口感染Hp，Hp感染是胃十二指肠溃疡和胃癌的主要致病因素，也是其他类型的胃和胃外疾病的主要致病因素。根除Hp可以预防胃癌，也可以迅速减少胃黏膜的活动性炎症，防止向癌前病变进展和逆转肠上皮化生发生前胃萎缩。“消化界”特邀苏州大学附属第一医院消化科严苏教授介绍“幽门螺杆菌与胃癌”。

H.Pylori和胃癌的关系

众所周知，胃癌是我国发病率最高的一种恶性肿瘤。根据全球最新统计数据，胃癌的发病率在恶性肿瘤中位列第五，死亡率则居第四。过去五年，全球胃癌的年平均发病率约为180.6万，其中我国占比高达68.9万，这一比例相当显著。在我国的相关统计数据中，2020年胃癌发病率在恶性肿瘤中排名第三，新增病例数为47.9万例，ASIR（年龄标准化发病率）分别为男性29.5/10万、女性12.3/10万；死亡率同样位居第三，死亡人数为37.4万例，死亡率为15.9/10万。

幽门螺杆菌是一种微需氧的杆菌，于1984年由Warren和Marshall在胃液中分离出来。这一发现开启了幽门螺杆菌与消化系统疾病研究的新篇章。幽门螺杆菌与多种胃部疾病，如慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌、MALT淋巴瘤以及Hp相关性消化不良等有直接或间接关系。1994年，世界卫生组织将Hp列为Ⅰ级致癌源，2022年初，美国卫生与公众服务部将其定为Ⅰ级致癌物。

幽门螺杆菌的致病机制是通过鞭毛穿过黏膜层，定植于胃小凹的深部。其尿素酶可分解尿素为氨和水，形成中性环境，有利于其生长。同时，幽门螺杆菌含有空泡毒素VacA和细胞毒素相关基因AcagA，是导致胃病的主要因素。瑞典的一项大型研究发现，随着胃部炎症的加重，胃癌的发生风险逐步增加。正常胃黏膜在遭受幽门螺杆菌感染后，几乎都会发生非萎缩性胃炎，进而转为萎缩性胃炎，最终可能导致胃癌。然而，Hp感染也可表现为非肿瘤结局，如非萎缩性胃炎和消化性溃疡。
多项研究显示，根除幽门螺杆菌可降低胃癌发生风险和相关死亡率。2016年，日本京都共识将幽门螺杆菌定为感染性疾病，强调其感染需进行杀菌治疗。我国2022年的国六共识也指出，除非有抗衡因素，否则所有感染者都应进行根除治疗。根除Hp可阻止胃黏膜损伤进展，降低胃癌风险，改善黏膜炎症，减少相关胃病发生及胃癌风险。对社会而言，根除Hp的获益远大于不治疗人群，且费用远低于HP相关性疾病治疗，具有明确的量效关系。

H.Pylori 根除治疗策略

国六共识中明确指出，针对所有与Hp相关的感染，一致推荐进行根除治疗。在Hp诊断方面，国六共识与马六共识的基本观点一致，都将呼气试验视为首选的非侵入性诊断方法，其他检查方式则不予推荐。Hp的培养和分子生物学检测仅在抗生素耐药性检测方面应用，不作为常规检测。在治疗两次失败后，再考虑进行Hp的培养或分子生物学检测。

针对胃癌高危人群的筛查流程，我国推荐直接进行胃镜检查，鉴于我国胃癌发病率较高，可同时联合开展胃功能三项检测（胃蛋白酶原Ⅰ、胃蛋白酶原Ⅱ、胃泌素17）以及幽门螺杆菌抗体检测，进行综合评估。若幽门螺杆菌呈阴性且胃镜检查无萎缩现象，则每5年重复一次检测。此前的综合检测实际为胃萎缩的筛查，而非胃癌的早期筛选。若幽门螺杆菌呈阳性，无论是否伴有胃萎缩，均需进行根除治疗。若无萎缩，每3年进行一次胃镜检查；若伴有萎缩，则每2年进行一次内镜检查。若胃镜检查发现胃黏膜萎缩且幽门螺杆菌呈阴性，需每年进行一次胃镜检查。因为胃黏膜萎缩后，幽门螺杆菌失去生存环境，此时幽门螺杆菌阴性并非好事，故需定期进行检查。

在探讨Hp治疗时机的对比研究中，我国国六共识与马六共识均一致认为，筛查工作应在胃癌中高发地区进行。在筛查方法与随访人群方面，两者亦保持一致，即采用胃功能三项检测加上幽门螺杆菌抗体检测进行筛查，并对根除幽门螺杆菌后出现胃黏膜萎缩或肠化生的患者进行内镜随访；在根除时机方面，国六共识与马六共识存在一定差异。国六共识主张在胃黏膜萎缩或肠化生前进行幽门螺杆菌根除，认为这对患者更为有效。而马六共识则认为，在中重度萎缩性胃炎发生前进行幽门螺杆菌根除，对预防胃癌最为有效。值得注意的是，随着年龄增长，根除幽门螺杆菌对预防胃癌的获益程度有所降低；关于幽门螺杆菌感染早期胃癌患者的根除时机，目前尚存在手术前进行和手术后进行的争议。尽管术前与术后的根治效果差异不大，但根除幽门螺杆菌能显著阻止肠化生的进展。一项纳入15项研究的Meta分析显示，幽门螺杆菌根除组在阻止肠化生进展方面具有显著优势。此外，对于已发生重度异型增生的患者，再进行幽门螺杆菌根除，其获益相对较小。另一项Meta分析表明，幽门螺杆菌根除可降低53%的胃癌发生风险。该分析涵盖了9项随机对照试验，共涉及6967名患者。在早期胃癌患者接受微创手术后，幽门螺杆菌根除组发生异型胃癌的风险降低了53%。

“锌”方案的探索

幽门螺杆菌根除方案三联疗法的根除率低于80%，当疗程由7天增至10至14天时，其根除率提升幅度有限。因此，三联疗法不予推荐。序贯疗法、伴同疗法以及含左氧氟沙星的三联疗法，亦不在推荐之列。现阶段，含有铋剂的四联疗法备受推崇，其根除率在三联疗法基础上提高了8%-14%。在临床上，含有铋剂的四联疗法应用广泛。此外，部分胃黏膜保护剂已被证实具有抗幽门螺杆菌作用，使用可替代铋剂等含锌的胃黏膜保护剂，四联疗法的疗效与含有铋剂的四联疗法相近。

当前，抗生素耐药问题日益严重，以甲硝唑为例，其耐药率高达40%-70%，这一现象在我国长三角地区尤为突出。左氧氟沙星的耐药率在20%-50%之间，克拉霉素的耐药率约为50%，上述三种药物在针对幽门螺杆菌的根除治疗中效果甚微。相较之下，阿莫西林、四环素和呋喃唑酮的耐药率较低，分别为0-5%、0-1%，因此，这三种药物成为推荐用于幽门螺杆菌根除肿抗生素的治疗选择。

有研究发现，含有锌剂和铋剂的药物在对比克拉霉素对幽门螺杆菌的敏感性方面具有明显优势。在116株临床分离的幽门螺杆菌菌株实验中，铋剂组、克拉霉素组和氧化锌组的敏感性分别为98%、79%和95%。显然，锌和铋剂的敏感性相当，而克拉霉素的敏感性相对较低。此外，聚普瑞锌在降低幽门螺杆菌引发的HSP减少方面表现显著，并在保护GES-1细胞免受损伤方面具有积极作用。聚普瑞锌诱导的GES-1细胞HSP70表达上调，参与了GES-1细胞的保护机制。
一项Meta分析表明，在将聚普瑞锌加入三联疗法，形成四联疗法时，其在幽门螺杆菌根除方面的效果有所提升，而不良反应并无显著差异。因此，含锌四联疗法被视为治疗幽门螺杆菌的有价值选择。Meta分析显示，聚普瑞锌四联疗法与铋剂四联疗法疗效相当，且安全性更优。另外，发表在《世界临床病例杂志》的一项研究结果显示，加入锌剂的10天改良铋剂四联疗法根除率高达93.5%，而标准三联疗法根除率仅为69.6%。因此，加入锌剂的10天改良铋剂四联疗法在根除率上明显优于14天标准三联疗法，且不良反应发生率较低，是根除幽门螺杆菌感染的安全有效的治疗选择。国内有研究也证实，铋剂四联10天疗法联合酪酸梭菌、聚普瑞锌治疗幽门螺杆菌感染，其幽门螺杆菌根除率均超过90%。尤其值得注意的是，PP人群的根除率显然高于ITT人群，表明该疗法在实际应用中具有较高的疗效。

总结

幽门螺杆菌感染是一种具有传染性的疾病，在无抗衡因素的情况下，应对幽门螺杆菌感染患者实施根除治疗，且治疗效果随治疗时机越早而越好。对于早期胃癌患者，在内镜下黏膜剥离术（ESD）治疗后，根除幽门螺杆菌可降低胃癌发生风险。然而，随着抗生素耐药性的增加，需要寻找更多治疗方法。锌剂可提高幽门螺杆菌的根除率并增强抗生素的敏感性，缩短抗生素使用时间。期待未来有更多的临床研究来证实这一效果。

▲原标题：严苏教授：幽门螺杆菌与胃癌

▲素材来源：消化界 2024-02-02 15:00 北京

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▲张仲林，三代行医，长期致力于胃病、痒疹的治疗。发表学术论文多篇，《潮州日报》《南方农村报》作了通讯报道。全国优秀乡村医生，共产党员，退伍军人，中国卫生摄影协会会员。张仲林公众号隶属于潮州市潮安区金石镇张厝巷卫生分站。

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